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科研進(jìn)展

重慶研究院在制備高效遞送mRNA載體領(lǐng)域取得研究進(jìn)展

時(shí)間：2025-05-15編輯：干細(xì)胞與衰老研究中心

在當(dāng)今的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，mRNA 療法因其巨大的治療潛力而備受矚目。它在免疫治療、蛋白質(zhì)替代治療、基因編輯和細(xì)胞重編程等方面展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。然而，mRNA 療法的臨床應(yīng)用面臨著諸多挑戰(zhàn)，其中最為關(guān)鍵的是如何實(shí)現(xiàn)高效、安全的 mRNA 遞送。

近期，中國(guó)科學(xué)院重慶綠色智能智能技術(shù)研究院黃曉蓓副研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合西安交通大學(xué)周德重教授團(tuán)隊(duì)在 Advanced Materials 上發(fā)表了一篇突破性研究，開發(fā)了一種新型的“四合一”高度分支聚（β-氨基酯）納米載體（O-LhPAEs），為 mRNA 遞送和霧化治療矽肺提供了全新的解決方案。

mRNA 療法作為一種新興的治療手段，其核心優(yōu)勢(shì)在于能夠直接在患者體內(nèi)合成具有治療作用的蛋白質(zhì)。然而，mRNA 在體內(nèi)的穩(wěn)定性差、翻譯效率低以及免疫原性高，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。傳統(tǒng)的 mRNA 遞送系統(tǒng)，如脂質(zhì)納米顆粒（LNPs），雖然取得了一定的進(jìn)展，但仍存在諸如制備過程復(fù)雜、體內(nèi)分布不均等問題。因此，開發(fā)一種高效、安全且具有廣泛適用性的 mRNA 遞送系統(tǒng)顯得尤為迫切。研究團(tuán)隊(duì)巧妙地將脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）的關(guān)鍵組分整合到高度分支的聚（β-氨基酯）（O-LhPAEs）中，開發(fā)出了一種新型的“四合一”納米載體。這種納米載體不僅保留了 LNPs 的優(yōu)勢(shì)，還克服了其局限性。通過精確調(diào)控納米載體的分支結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成，研究團(tuán)隊(duì)成功合成了60 種具有不同分支結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成的 O-LhPAEs，這些納米載體包含了叔/季胺基團(tuán)、膽固醇基團(tuán)、兩性離子物種和疏水烷基尾。高效遞送與細(xì)胞攝取在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，這種新型納米載體展現(xiàn)出了卓越的 mRNA 遞送效率。最佳的 O-LhPAE（20%b-3C-2P12）在 11 種不同類型的細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了高達(dá) 93.1% 的 mRNA 轉(zhuǎn)染效率，包括上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、癌細(xì)胞、干細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。這表明 O-LhPAEs 具有廣泛的細(xì)胞類型適應(yīng)性，能夠高效地將 mRNA 遞送至多種細(xì)胞中。

體內(nèi)分布與靶向性在體內(nèi)分布研究中，O-LhPAEs/mRNA 復(fù)合物主要富集在脾臟中，而非肝臟。這一獨(dú)特的分布特性對(duì)于減少非靶向效應(yīng)和治療非肝病具有重要意義。通過霧化給藥，20%b-3C-2P12 能夠在矽肺小鼠模型的肺部實(shí)現(xiàn)高表達(dá) Tbx2 mRNA，有效恢復(fù)肺功能。這一發(fā)現(xiàn)不僅為 mRNA 遞送提供了新的策略，也為矽肺等肺部疾病的治療帶來了新的希望。???

此外，O-LhPAEs 還展現(xiàn)出了良好的安全性和穩(wěn)定性。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，大多數(shù) O-LhPAEs 在轉(zhuǎn)染后保持了較高的細(xì)胞活性，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的 mRNA 遞送系統(tǒng)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)過多次霧化給藥后，小鼠未出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了 O-LhPAEs 的安全性。結(jié)論與展望這項(xiàng)研究不僅為 mRNA 遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和開發(fā)提供了新的思路，還為臨床 mRNA 療法的應(yīng)用提供了有力的支持。通過進(jìn)一步優(yōu)化 O-LhPAEs 的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)，有望開發(fā)出更高效、更安全的 mRNA 遞送系統(tǒng)，為多種疾病的治療帶來新的突破。未來，這種新型納米載體有望在更多疾病的治療中發(fā)揮重要作用，為個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)治療開辟新的道路。

該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、重慶市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。

論文鏈接 DOI:?10.1002/adma.202414991

聯(lián)系人

黃曉蓓 (huangxiaobei@cigit.ac.cn)

周德重 (dezhong.zhou@xjtu.edu.cn)